In allen untersuchten Zellen und Organismen existieren zwei unterschiedliche Klassen von RNAs: einerseits die messenger RNAs (mRNAs) die in Proteine übersetzt werden, und andererseits die sogenannten nicht-protein-kodierenden RNAs (ncRNAs) die als RNA selbst wirken. Viele dieser ncRNAs sind in der Lage die Genexpression von Protein-kodierenden Genen zu regulieren. Die Annotierung von ncRNAs in Genomen stellt derzeit noch ein schwieriges Problem dar, unabhängig davon ob die ncRNAs bioinformatisch oder experimentell ermittelt wurden.

Viele Schätzungen, zwei Forschungsfragen

Dies erklärt auch die unterschiedlichen Schätzungen der Anzahl von ncRNA-Genen im menschlichen Genom, die zwischen 1.000 und 400.000 liegen. Im Vergleich dazu kodiert das humane Genom für nur etwa 20.000 Protein-Gene. Aus diesen Resultaten ergeben sich zwei wesentliche Fragen:

1) wie viele ncRNAs gibt es tatsächlich in den Genomen von Modellorganismen und
2) was ist deren Funktion?

Diese beiden Fragen sind eng miteinander verknüpft, denn es ist zu erwarten, dass ncRNA Funktionen ausüben, die über das derzeit bekannte Repertoire hinausgehen. Nur wenn die Funktion einer RNA bekannt ist, kann man auch von einer bona fide ncRNA sprechen (anderenfalls könnte die ncRNA ein nicht funktionales Transkriptionsprodukt oder ein Abbauprodukt darstellen).

Experimenteller und bioinformatischer Zugang

Das Projekt befasst sich daher genau mit diesen zwei grundsätzlichen Fragen der Genomik. Durch die Anwendung ausgeklügelter Selektionsverfahren wollen wir auf experimentellem Wege neue ncRNAs in verschiedenen Genomen aufstöbern und ihre Funktionen aufklären. Gleichzeitig werden wir die biologischen Funktionen bereits bekannter ncRNA Klassen untersuchen und ihre Wirkungsweise als wesentliche Regulatoren der Genexpression durchleuchten.

Des Weiteren werden wir die Rolle einiger spezieller microRNAs untersuchen, die im Zusammenhang mit neuronaler Differenzierung und menschlichen Krankheiten stehen, wie z. B. Fettleibigkeit, Arteriosklerose und neurodegenerative Erkrankungen. Die experimentellen Ergebnisse unserer Forschung an ncRNA Genen werden durch Anwendung neuer Computeralgorithmen bioinformatisch ergänzt und verifiziert. Beide Ansätze, der experimentelle und der bioinformatische, ermöglichen ein besseres Verstehen der Rolle von ncRNAs als Regulatoren der Genexpression sowie deren Beteiligung bei Krankheiten des Menschen.

Viele dieser ncRNAs, wie etwa die miRNAs, sind in der Lage die Genexpression von Protein-kodierenden Genen zu regulieren. Die Annotierung von ncRNAs in Genomen stellt derzeit noch ein schwieriges Problem dar, unabhängig davon ob die ncRNAs bioinformatisch oder experimentell (z.B. durch Herstellung von cDNA Bibliotheken von ncRNA Transkripten) ermittelt wurden. Dies erklärt auch die unterschiedlichen
Schätzungen (aufgrund von Tiling-Array-Experimenten) der Anzahl von ncRNA-Genen im menschlichen Genom, die zwischen 1.000 und 400.000 liegen. Im Vergleich dazu kodiert das humane Genom für nur etwa 20.000 Protein-Gene.

Aus diesen Resultaten ergeben sich zwei wesentliche Fragen:

1) wie viele ncRNAs gibt es tatsächlich in den Genomen von Modellorganismen und

2) was ist deren Funktion?

Diese beiden Fragen sind eng miteinander verknüpft, denn es ist zu erwarten, dass ncRNA Funktionen ausüben, die über das derzeit bekannte Repertoire hinausgehen (wie zB. im Fall der Heterochromatisierung). Nur wenn die Funktion einer RNA bekannt ist, kann man auch von einer bona fide ncRNA sprechen (anderenfalls könnte die ncRNA ein nicht funktionales Transkriptionsprodukt oder ein Abbauprodukt darstellen). Dieser Projektantrag mit dem Titel ?Non-coding RNAs: from identification to functional characterization? befasst sich daher genau mit diesen zwei grundsätzlichen Fragen der Genomik. Durch die Anwendung ausgeklügelter Selektionsverfahren wollen wir auf experimentellem Wege neue ncRNAs in verschiedenen Genomen aufstöbern und ihre Funktionen aufklären.

Gleichzeitig werden wir die biologischen Funktionen bereits bekannter ncRNA Klassen (im speziellen die miRNAs und die Riboschalter-RNAs) untersuchen und ihre Wirkungsweise als wesentliche Regulatoren der Genexpression durchleuchten. Des weiteren werden wir die Rolle einiger spezieller miRNAs untersuchen, die im Zusammenhang mit neuronaler Differenzierung und
menschlichen Krankheiten stehen, wie z. B. Fettleibigkeit, Arteriosklerose und neurodegenerative Erkrankungen.

Die experimentellen Ergebnisse unserer Forschung an ncRNA Genen werden durch Anwendung neuer Computeralgorithmen bioinformatisch ergänzt und verifiziert. Beide Ansätze, der experimentelle und der bioinformatische, ermöglichen ein besseres Verstehen der Rolle von ncRNAs als Regulatoren der Genexpression sowie deren Beteiligung bei menschlichen Krankheiten.